摘要：本文的研究背景主要圍繞細胞凋亡與硫化氫（H2S）在維持免疫穩態(tài)中的作用，以及它們在系統性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫性疾病中可能扮演的角色。細胞凋亡是成年人體內每天發(fā)生的自然現象，超過(guò)500億個(gè)細胞通過(guò)這一過(guò)程來(lái)維持組織和器官的穩態(tài)。細胞凋亡不僅對組織修復和發(fā)育至關(guān)重要，而且通過(guò)清除受損或老化的細胞，防止了潛在的自身免疫反應。然而，細胞凋亡的異?？赡軐е露喾N疾病，包括自身免疫疾病、衰老和癌癥。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，其特征是體內存在大量Th17細胞，這些細胞在血液循環(huán)和組織中的異常增多與組織炎癥和器官損傷有關(guān)。SLE的確切病因尚不完全清楚，但已知遺傳、環(huán)境因素和免疫調節失衡在其發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用。

硫化氫（H2S）是一種內源性的氣體信號分子，由L-半胱氨酸通過(guò)幾種酶的作用在體內合成。H2S在調節組織穩態(tài)中起著(zhù)關(guān)鍵作用，并且與T細胞相關(guān)的免疫障礙有關(guān)。H2S通過(guò)一種稱(chēng)為蛋白質(zhì)硫化氫化的過(guò)程發(fā)揮作用，這是一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾，通過(guò)將目標蛋白上的半胱氨酸殘基上的巰基（-SH）轉化為羥基硫化物（-SSH），改變蛋白質(zhì)的結構和功能。

盡管H2S和細胞凋亡的缺乏都會(huì )導致嚴重的免疫障礙，但細胞凋亡過(guò)程是否與內源性H2S的產(chǎn)生有關(guān)尚不清楚。此外，凋亡細胞釋放的代謝產(chǎn)物能否對生理功能產(chǎn)生影響，以及這些代謝產(chǎn)物如何影響免疫反應的細節也未被充分理解。因此，研究細胞凋亡與H2S產(chǎn)生之間的關(guān)系，以及它們如何共同影響免疫穩態(tài)和SLE等自身免疫性疾病的發(fā)展，對于理解這些疾病的病理機制和開(kāi)發(fā)新的治療策略具有重要意義。

主要內容

本文的研究揭示了細胞凋亡與內源性硫化氫（H2S）在維持免疫穩態(tài)中的重要作用，并闡明了H2S在調控Th17細胞分化中的獨特角色。研究發(fā)現，細胞凋亡缺陷的小鼠模型（MRL/lpr和Bim-/-）表現出H2S水平顯著(zhù)降低，同時(shí)伴隨著(zhù)Th17細胞異常分化，這種異常分化可以通過(guò)補充H2S得到恢復。研究還發(fā)現，凋亡細胞和凋亡小體（apoVs）表達關(guān)鍵的H2S生成酶，并產(chǎn)生大量H2S，表明凋亡代謝是H2S的一個(gè)重要來(lái)源。

在分子機制方面，H2S通過(guò)硫化氫化硒蛋白F（Sep15）來(lái)促進(jìn)信號轉導和激活轉錄因子1（STAT1）的磷酸化，并抑制STAT3的磷酸化，從而導致Th17細胞分化的抑制。此外，研究還發(fā)現，通過(guò)誘導細胞凋亡可以提高M(jìn)RL/lpr小鼠體內的H2S水平，并且這種增加的H2S水平對于改善SLE表型是必需的。

凋亡細胞釋放的凋亡小體（ApoVs）能夠產(chǎn)生硫化氫（H2S），這一發(fā)現揭示了凋亡細胞在調節免疫微環(huán)境中的積極作用，并為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略。

在對凋亡細胞與硫化氫（H2S）關(guān)系的深入研究中，科學(xué)家們發(fā)現了一種新的H2S來(lái)源——凋亡細胞釋放的凋亡小體（ApoVs）。ApoVs是凋亡細胞在程序性死亡過(guò)程中釋放到細胞外的小囊泡，它們攜帶有多種生物分子，包括蛋白質(zhì)、RNA和DNA，能夠影響鄰近細胞和組織的功能。以往的研究已經(jīng)表明，ApoVs在調節免疫反應和促進(jìn)組織修復中起著(zhù)重要作用，但它們是否參與H2S的產(chǎn)生尚不清楚。

通過(guò)對ApoVs的分析，研究人員發(fā)現這些小體表達了H2S生成的關(guān)鍵酶，包括胱硫醚β-合酶（CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（CSE）和3-巰基丙酸硫轉移酶（3-MST）。使用微電極檢測法，研究人員證實(shí)了ApoVs具有產(chǎn)生H2S的能力，并且這種產(chǎn)生H2S的過(guò)程可以被H2S合成抑制劑羥胺鹽酸鹽（HA）和丙基甘氨酸（PAG）所抑制。此外，研究人員還發(fā)現，來(lái)自CBS或CSE基因敲除的mBMSCs的ApoVs產(chǎn)生的H2S水平顯著(zhù)降低，這進(jìn)一步證實(shí)了ApoVs在H2S產(chǎn)生中的作用。

研究人員還探討了ApoVs產(chǎn)生的H2S對系統性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型的影響。通過(guò)向MRL/lpr小鼠注射ApoVs，研究人員觀(guān)察到SLE的表型得到了顯著(zhù)改善，包括脾臟和淋巴結腫大的減輕、血清中ANA、BUN和dsDNA水平的降低、腎臟損傷的緩解以及腎臟和皮膚中IgG沉積的減少。然而，當使用H2S合成抑制劑處理ApoVs時(shí)，這些治療效果被抵消，表明ApoVs產(chǎn)生的H2S對于治療效果至關(guān)重要。

此外，研究人員還發(fā)現，ApoVs能夠通過(guò)硫化氫化作用影響Th17細胞的分化。Th17細胞是與SLE等多種自身免疫性疾病密切相關(guān)的T輔助細胞亞群。ApoVs產(chǎn)生的H2S通過(guò)硫化氫化Sep15，進(jìn)而調節STAT1和STAT3的活性，從而抑制Th17細胞的異常分化。

進(jìn)一步的研究還表明，H2S通過(guò)Sep15/STAT1/STAT3信號軸抑制Th17細胞分化。具體來(lái)說(shuō)，H2S能夠促進(jìn)Sep15與STAT1的相互作用，從而促進(jìn)STAT1的磷酸化和核定位，而STAT1的活化又抑制了STAT3的磷酸化，進(jìn)而影響了Th17細胞的分化。

最后，研究還發(fā)現，凋亡細胞來(lái)源的H2S對于治療系統性紅斑狼瘡（SLE）具有潛在的療效。通過(guò)向MRL/lpr小鼠系統性注射凋亡細胞來(lái)源的外泌體（apoVs），可以減輕SLE的表型，包括減少脾臟和淋巴結的重量、降低血清中ANA、BUN和dsDNA的水平、減輕腎臟損傷，并抑制腎臟和皮膚中的IgG沉積。這些發(fā)現表明，凋亡細胞產(chǎn)生的H2S在調節免疫反應和治療自身免疫性疾病中可能發(fā)揮重要作用。

綜上所述，本文的研究不僅揭示了細胞凋亡與H2S生成之間的聯(lián)系，還闡明了H2S在調控Th17細胞分化中的分子機制，并為SLE等自身免疫性疾病的治療提供了新的視角和潛在靶點(diǎn)。