作者：劉雙江（中國科學(xué)院微生物所研究員，山東大學(xué)特聘教授，中國科學(xué)院大學(xué)教授）

【摘要】微生物關(guān)系到人類(lèi)健康并影響整個(gè)地球生態(tài)系統，微生物技術(shù)廣泛影響醫藥健康、工農業(yè)、生態(tài)環(huán)保等領(lǐng)域。從微生物到微生物組，科學(xué)技術(shù)發(fā)展正在更新人類(lèi)對微生物世界的認知和理解，顛覆傳統理論，而基于微生物組技術(shù)形成的新生產(chǎn)力和顛覆性技術(shù)，對經(jīng)濟社會(huì )發(fā)展產(chǎn)生重要影響，并促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結構調整，正在成為新的經(jīng)濟增長(cháng)點(diǎn)。

微生物是地球上分布最廣、物種最為豐富、生物量最大的生命形式。人類(lèi)發(fā)現微生物已有兩百多年的歷史，但研究和利用微生物只有百余年。迄今為止人類(lèi)認知和開(kāi)發(fā)利用的微生物資源，不足微生物全部物種的1%。一些微生物對人類(lèi)健康和經(jīng)濟社會(huì )發(fā)展具有重要的應用價(jià)值，例如腸道有益微生物和工業(yè)生產(chǎn)微生物菌種。對微生物資源的開(kāi)發(fā)利用，可以形成新興產(chǎn)業(yè)或者促進(jìn)傳統產(chǎn)業(yè)的改造升級。然而另一些微生物卻會(huì )引起人類(lèi)疾病，例如霍亂弧菌、鼠疫桿菌以及SARS、新冠病毒等，或者引起農作物病害的作物病原菌，這些有害微生物直接影響社會(huì )運行和經(jīng)濟發(fā)展。

黨和國家十分重視微生物在國民經(jīng)濟發(fā)展和人民群眾健康事業(yè)中的重要作用，關(guān)注微生物科技發(fā)展對建設國家科技創(chuàng )新體系的重要意義?？萍疾奎h組文件《國科黨組發(fā)（2017）1號》指出，“發(fā)展重大顛覆性技術(shù)。著(zhù)眼國家未來(lái)發(fā)展的戰略需求，在微生物組、人工智能、深地等領(lǐng)域，創(chuàng )新組織模式和管理機制，部署若干重大項目，加強原創(chuàng )性科學(xué)基礎研究，積極推動(dòng)技術(shù)突破”。在科技部基礎研究專(zhuān)項《國科發(fā)基（2017）162號》中進(jìn)一步明確了微生物組的研究方向，“開(kāi)展微生物組形成、遺傳穩定性及與環(huán)境互作機制研究等”?！笆奈濉遍_(kāi)局以來(lái)，科技部、國家自然科學(xué)基金委員會(huì )發(fā)布了一系列重大和重點(diǎn)專(zhuān)項項目指南，其中許多項目和課題涉及微生物組研究?jì)热?，科技部設置了“生物大分子和微生物組”重大專(zhuān)項，并發(fā)布了第一批項目指南。微生物應用可以發(fā)展為高科技和大產(chǎn)業(yè)：當下先進(jìn)基因編輯技術(shù)，例如CRISPR技術(shù)，就是首先在微生物細胞中發(fā)現的；而規模宏大的、涉及到經(jīng)濟領(lǐng)域方方面面的微生物制造業(yè)，例如微生物制藥、微生物發(fā)酵、微生物轉化等，更是與人民生活、工農業(yè)生產(chǎn)和國防建設等密切相關(guān)的大產(chǎn)業(yè)。

微生物更新人類(lèi)對世界的認知，影響人類(lèi)行為和生活方式

十七世紀初，人類(lèi)首次用最為原始的顯微鏡觀(guān)察到能夠在液體中運動(dòng)的微小生命，并稱(chēng)之為“微生物”。微生物看起來(lái)具有各種形態(tài)，如球狀、桿狀、彎曲弧形、螺旋狀等。如果說(shuō)觀(guān)察到微生物是人類(lèi)好奇心驅動(dòng)的結果，接下來(lái)從微生物概念引發(fā)的一些事件，則是人類(lèi)有目的認知世界的行動(dòng)。十七世紀流行一個(gè)觀(guān)點(diǎn)，這個(gè)觀(guān)點(diǎn)在十八、十九世紀達到鼎盛，認為生命可以由自然界的物質(zhì)元素組合產(chǎn)生，即“生命自然發(fā)生說(shuō)”，例如，花生和棉花能夠產(chǎn)生小老鼠（做法是：把花生和棉花放在長(cháng)筒靴子中，并放置在安靜的、黑暗的床底下和屋角地上，兩個(gè)月之后，花生不見(jiàn)了，取代花生的是一窩小老鼠）。微生物學(xué)的鼻祖——法國科學(xué)家路易斯·巴斯德設計了曲頸瓶實(shí)驗，證明了空氣中的微生物是引發(fā)肉湯腐敗變質(zhì)的原因，說(shuō)明生命只能從生命而來(lái)，徹底否定了“生命自然發(fā)生說(shuō)”。這是微生物改變人類(lèi)認知世界的一個(gè)例子。今天，我們知道生命的遺傳物質(zhì)是DNA，可以對遺傳物質(zhì)進(jìn)行編輯改造，無(wú)論是DNA的發(fā)現還是基因編輯工具的發(fā)明等，都是人類(lèi)從研究微生物過(guò)程中獲得的知識。

微生物學(xué)知識的運用，改變了人類(lèi)的行為和生活方式。十九世紀之前沒(méi)有城市化糞池，更沒(méi)有現代的污水處理廠(chǎng)，化糞池的發(fā)明不僅控制了霍亂疾病的傳播，還消解了城市產(chǎn)生的人類(lèi)廢物；從化糞池發(fā)展成為今天的城市污水處理設施，是環(huán)境微生物學(xué)和環(huán)境工程結合的結果。二十世紀初中國科學(xué)家伍連德發(fā)明了原始的口罩，基于鼠疫傳播是由于鼠疫傷寒桿菌擴散引起的微生物學(xué)知識，在抗生素匱乏的年代，提出了隔離疫區人群流動(dòng)的措施，使得鼠疫這個(gè)人類(lèi)頭號病魔被控制。從馬桶到城市污水管網(wǎng)再到現代城市污水處理設施，從口罩到隔離措施，是人類(lèi)發(fā)展歷史中對自然界微生物不斷認知、并且不斷利用新知識改變自身行為的重要篇章。微生物學(xué)知識和微生物技術(shù)對于SARS病毒、新冠病毒等新型病原微生物的發(fā)現、建立防控措施和防控體系、恢復社會(huì )秩序和經(jīng)濟發(fā)展發(fā)揮了重要作用。

從微生物到微生物組，微生物影響經(jīng)濟社會(huì )發(fā)展，能夠促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結構調整

微生物學(xué)經(jīng)過(guò)近一個(gè)多世紀的快速發(fā)展，不僅在疾病特別是流行性疾病的控制和治療方面對人類(lèi)產(chǎn)生了巨大的影響，而且在經(jīng)濟社會(huì )和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮了巨大的作用。二十世紀末，微生物組的概念被提出（微生物組一詞是由microbiome翻譯而來(lái)，盡管microbiome最早是由人體微生物組項目（Human Microbiome Project，HMP）提出，該計劃與人類(lèi)基因組計劃相關(guān)，但microbiome不是微生物基因組）。微生物組是指一個(gè)特定環(huán)境或者宿主內具有關(guān)聯(lián)的全部微生物，例如人體腸道微生物組是指腸道內全部微生物（包括細菌、真菌、病毒）的集合，腸道微生物組概念的內涵，包括腸道微生物間相互作用、以及腸道微生物作為一個(gè)整體與人體的相互作用。從微生物到微生物組，微生物學(xué)發(fā)展發(fā)生了本質(zhì)的變化，實(shí)現了跨越：一是研究對象更加復雜，微生物組是由多個(gè)（種）微生物組成，微生物組研究需要搞清楚微生物種類(lèi)和每種微生物的功能，還需要知道這些微生物是如何相互作用。二是微生物組研究更加關(guān)注互作網(wǎng)絡(luò )，除了微生物間的相互作用之外，微生物是如何與宿主或者環(huán)境相互作用？作用的機制是什么？人類(lèi)如何干預和調控微生物組及其互作，并為人類(lèi)服務(wù)？三是微生物組研究具有顯著(zhù)的大數據驅動(dòng)、學(xué)科交叉和顛覆以前認知等特點(diǎn)，在工農業(yè)生產(chǎn)、醫藥健康、生態(tài)環(huán)境等領(lǐng)域具有產(chǎn)生顛覆性技術(shù)的特征，將在未來(lái)產(chǎn)業(yè)結構調整中發(fā)揮重要作用。

我國專(zhuān)家學(xué)者曾經(jīng)針對國際微生物組研究情況和國內形勢開(kāi)展了研討，香山科學(xué)會(huì )議第582次專(zhuān)題研討了“中國微生物組研究計劃”，提出了“國家需求牽引，科學(xué)問(wèn)題導向，技術(shù)創(chuàng )新支撐”的原則，中國科學(xué)院?jiǎn)?dòng)了“中國科學(xué)院微生物組計劃”，聚焦人體健康和環(huán)境微生物組共性技術(shù)研究。從國家需求看，全面系統地解析微生物組的結構和功能，搞清楚微生物組的調控機制，不僅能夠促進(jìn)微生物學(xué)理論發(fā)展，還將為解決人類(lèi)社會(huì )面臨的醫療健康、工農業(yè)生產(chǎn)和環(huán)境保護等重大系統問(wèn)題帶來(lái)革命性的新思路和顛覆性的技術(shù)，提供不同尋常的解決方案。例如，對人體微生物組的研究，已經(jīng)在疾病治療（如艱難梭菌引發(fā)的腹瀉）、健康管理（肥胖癥等）、嬰兒出生（正常分娩與撫養）方面產(chǎn)生了全新治療和預防方案。再如，農業(yè)生產(chǎn)中遇到的連作障礙和土壤質(zhì)量下降，與土壤微生物組改變密切相關(guān)，有可能通過(guò)調控土壤微生物組來(lái)實(shí)現農業(yè)生產(chǎn)技術(shù)革新；一些環(huán)境微生物菌劑在污水治理和土地修復中效果不穩定，本質(zhì)上是菌劑微生物與土著(zhù)微生物相互作用的微生物組問(wèn)題，基于微生物組研究新理論指導微生物菌劑合成，可能發(fā)展全新的環(huán)境生物技術(shù)；養殖業(yè)中大量使用抗生素，不僅直接影響養殖產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性，還會(huì )直接造成環(huán)境污染，并導致抗性微生物的形成和抗藥基因在環(huán)境中擴散，危害健康醫療，而基于消化道微生物組研究成果，可發(fā)展新的動(dòng)物養殖模式。人們普遍期待微生物組的研究成果能夠形成顛覆性技術(shù)，帶來(lái)健康管理、工農業(yè)生產(chǎn)、環(huán)境保護等新理念、新措施和新技術(shù)。

微生物組技術(shù)將是破解人類(lèi)健康、環(huán)境生態(tài)、工農業(yè)生產(chǎn)等重大問(wèn)題的重要路徑，正在成為新的經(jīng)濟增長(cháng)點(diǎn)，成為生態(tài)文明建設的重要理論支撐

人體微生物組研究正在成為醫療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新動(dòng)力。2020年9月11日，習近平總書(shū)記在科學(xué)家座談會(huì )上的講話(huà)中提出了我國科技事業(yè)發(fā)展要堅持“四個(gè)面向”，其中“面向人民生命健康”直接關(guān)系微生物科技事業(yè)的發(fā)展方向。人體是由自身細胞和微生物細胞共同構成，二者比例大約為1：10，人體微生物主要分布在皮膚、口腔、呼吸道、消化道、生殖道等，以消化道（腸道）為主。每個(gè)人的腸道中大約有1012—1014個(gè)微生物細胞，這些微生物細胞歸屬200—500個(gè)微生物物種?？茖W(xué)研究發(fā)現，這些微生物與人體免疫、生理代謝、神經(jīng)發(fā)育、人體衰老等具有密切關(guān)系，人體生理狀態(tài)（健康、亞健康、病態(tài)）與腸道微生物組結構組成和物種豐度具有因果關(guān)系，揭示了例如肥胖癥、糖尿病、心血管疾病等的微生物成因，提出了改善人體生理狀態(tài)的微生物組方案，包括菌群移植、選擇性激活（抑制）腸道菌群、合理使用抗生素等。

人體微生物組研究正在以顛覆性技術(shù)的姿態(tài)顯現出對經(jīng)濟社會(huì )發(fā)展、醫療技術(shù)革新和醫藥產(chǎn)業(yè)結構調整的巨大影響力?；瘜W(xué)合成或者微生物來(lái)源的抗生素是治療病原菌感染的主要措施，但長(cháng)期使用抗生素導致細菌耐藥，使得治療效果不夠理想甚至完全沒(méi)有效果。隨著(zhù)微生物組研究成果的出現，采用糞菌移植治療復發(fā)性艱難梭菌感染已經(jīng)在美國等國家獲得批準，在我國也開(kāi)展了較多的糞菌移植臨床研究，并且正在形成臨床治療標準。微生物組（活菌）制劑替代傳統的抗生素治療，不僅僅是一個(gè)治療技術(shù)上的改變，更是引發(fā)健康管理理念的革命。

中醫藥是中華民族幾千年的智慧結晶。許多中醫藥效果顯著(zhù)但機制不明或者不穩定，是限制中醫藥更加廣泛應用的因素之一。為此，科技部專(zhuān)門(mén)針對中醫藥現代化設立重點(diǎn)專(zhuān)項（2021年指南），開(kāi)展中醫藥功效和機制研究?？茖W(xué)家對中藥材有效成分例如人參皂苷、小檗堿、靈芝萜類(lèi)化合物等研究表明，這些有效成分或以腸道微生物組為靶點(diǎn)，或是腸道微生物轉化這些成分后才能被人體吸收、發(fā)揮功效。如今國家對中醫藥的重視和支持，一定會(huì )有力提升中醫藥治療技術(shù)水平，并在中藥加工、新藥開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域孵化新企業(yè)，促進(jìn)中醫藥現代化發(fā)展，改變中醫藥產(chǎn)業(yè)結構，催生一批新興醫藥產(chǎn)業(yè)和治療技術(shù)。

環(huán)境微生物組研究助力生態(tài)文明建設和環(huán)境質(zhì)量提升，拓展人類(lèi)生存空間。環(huán)境產(chǎn)業(yè)被譽(yù)為朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。據《全國土地污染狀況調查公報》，全國土壤總的點(diǎn)位超標率為16.1%，耕地土壤點(diǎn)位超標率為19.4%，主要污染物是重金屬、農藥殘留和多環(huán)芳烴。一些退化嚴重的生態(tài)系統和環(huán)境，可能需要幾十年的時(shí)間進(jìn)行治理和恢復，花費數十億元資金。環(huán)境保護和生態(tài)系統恢復，孕育著(zhù)巨大的產(chǎn)業(yè)發(fā)展機遇和發(fā)展空間。環(huán)境微生物組為環(huán)境產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供創(chuàng )新活力和技術(shù)源泉。環(huán)保微生物制劑和生態(tài)修復技術(shù)，正越來(lái)越被重視和廣泛應用，在黑臭水體治理、水體生態(tài)恢復（例如白洋淀水生態(tài)治理和恢復）、城市污水處理技術(shù)改造升級、污染土地（土壤）治理和修復等方面，發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。未來(lái)，國家對環(huán)境質(zhì)量提升的巨大需求和環(huán)境微生物技術(shù)自身的發(fā)展，連同相關(guān)設備研發(fā)和實(shí)施改造，將為環(huán)境產(chǎn)業(yè)創(chuàng )造巨大的發(fā)展空間。

當今航天技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)在為人類(lèi)走向太空和發(fā)現太空宜居環(huán)境打基礎、做準備，世界各國空間站中的生命保障和維持系統中，微生物是重要的成員。如果說(shuō)人體微生物組是我們人類(lèi)走出地球必然的同伴，那么地球環(huán)境微生物可能是我們在其它星球上長(cháng)期生存的伙伴。在地球近40億年的演化史上，微生物伴隨地球演化并且還在影響地球的物質(zhì)元素循環(huán)和氣候環(huán)境，認知地球微生物組的結構、組成和功能，對于人類(lèi)未來(lái)生活在其它星球，提供物種資源和人類(lèi)與環(huán)境的和諧相處之道，將發(fā)揮重要作用。

微生物制造凝聚了中華民族的智慧和哲學(xué)，傳統固態(tài)發(fā)酵產(chǎn)業(yè)不斷升級換代。中華民族是最早利用微生物的民族，中華大地是微生物制造的發(fā)源地?？茖W(xué)研究發(fā)現，用于生產(chǎn)啤酒的釀酒酵母起源于我國，人類(lèi)考古學(xué)證據不斷積累，指向中華民族的先民們已經(jīng)用糧食作為原料進(jìn)行微生物發(fā)酵，生產(chǎn)和豐富生活用品。微生物固態(tài)發(fā)酵是傳統發(fā)酵的主體，在我國已經(jīng)有上千年的歷史，傳統的白酒和食醋生產(chǎn)等都是采用固態(tài)發(fā)酵而成。如今，部分固態(tài)發(fā)酵被液態(tài)發(fā)酵取代，實(shí)現了產(chǎn)品質(zhì)量穩定、產(chǎn)率提高等，但液態(tài)發(fā)酵產(chǎn)品的風(fēng)味不及固態(tài)發(fā)酵豐富，產(chǎn)品品質(zhì)具有很大差異，固態(tài)發(fā)酵依然是傳統發(fā)酵工藝必不可少的一部分。近年來(lái)，釀造微生物組得到了迅速發(fā)展，大型釀造企業(yè)與科研院所開(kāi)展合作，在解析發(fā)酵過(guò)程的微生物特征、微生物與產(chǎn)品品質(zhì)和風(fēng)味的關(guān)聯(lián)等方面，取得了新發(fā)現，深化了對發(fā)酵工藝的理解。按照微生物生長(cháng)和發(fā)酵過(guò)程，設計生產(chǎn)線(xiàn)和改變釀造傳統工藝，將提高生產(chǎn)工藝的綠色屬性、消除對健康不利的發(fā)酵副產(chǎn)物，為人民提供更加豐富和健康的發(fā)酵產(chǎn)品，促進(jìn)發(fā)酵行業(yè)升級換代。微生物組研究與合成生物學(xué)融合，將在生物化工、生物冶金、微生物制造等領(lǐng)域，引發(fā)技術(shù)革命，拓展行業(yè)原材料領(lǐng)域和變革傳統產(chǎn)品的生產(chǎn)方式。

微生物組將促進(jìn)高端科研設備研發(fā)和大型基礎設施的建設。從研究微生物到研究微生物組，研究對象變得更加復雜，對研究設備和技術(shù)手段提出了更高的要求和不一樣的需求。當下，國家有關(guān)部門(mén)更加重視技術(shù)和裝備研制，科技部、自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院紛紛設立專(zhuān)門(mén)項目和課題，支持技術(shù)和裝備研制，已經(jīng)取得了一批成果。例如，我國研發(fā)的單細胞拉曼分選系列設備，可以滿(mǎn)足微生物組組成解析和功能分析等方面的需求，令人期待的是這些新成果能夠盡快轉化為生產(chǎn)力，一方面實(shí)現產(chǎn)品價(jià)值，另一方面直接孵化新興企業(yè)，豐富戰略新興企業(yè)發(fā)展路徑。微生物組研發(fā)還需要新建或者完善大型基礎設施，包括微生物組資源庫（例如中華腸道微生物資源庫）、模式動(dòng)物繁育基地、模擬生態(tài)系統等，這些大型基礎設施的建設，也將進(jìn)一步促進(jìn)經(jīng)濟社會(huì )的發(fā)展。

對微生物組研究的最大期望，就是產(chǎn)生若干重大突破、形成原創(chuàng )性成果和顛覆性技術(shù)、并轉化為實(shí)用技術(shù)，成為改善人民健康和促進(jìn)國家經(jīng)濟發(fā)展的新動(dòng)力。當前，微生物組研究和成果轉化同樣存在“接力棒”傳遞不順的情況。我國科學(xué)研究發(fā)表論文數量居世界第二，這其中不乏有重要的原創(chuàng )成果，是國家發(fā)展需要的科技創(chuàng )新成果。然而，我國的技術(shù)成果轉化率較低，技術(shù)研發(fā)機構與成果轉化機構脫節，存在上家找不到下家、下家也找不到上家的現象，還存在政策出臺多、實(shí)操指南少的問(wèn)題。在微生物組領(lǐng)域，國外以微生物組為主業(yè)的企業(yè)不斷成立，有些已經(jīng)發(fā)展到了相當規模，相比之下，國內真正從事微生物組研發(fā)的企業(yè)屈指可數，發(fā)展到成規模的則更少。為此，可尋找融合上下家為一家的途徑，鼓勵科研人員直接或者與工程師等技術(shù)人員聯(lián)合進(jìn)行轉化，同時(shí)，賦予科技人員在成果轉化階段對知識產(chǎn)權處置的更大權力，莫讓成果轉化利益分配成為科技成果轉化的絆腳石。

正如開(kāi)篇所述，黨和國家高度重視微生物在國民經(jīng)濟發(fā)展和社會(huì )文明進(jìn)步中的重要作用，在“十三五”規劃中有明確內容，“十四五”期間進(jìn)一步作出了具體部署，例如設立了“生物大分子與微生物組”科技重大專(zhuān)項，在更多的科技專(zhuān)項中設立有微生物組相關(guān)的內容。當前，一方面應該統抓項目落實(shí)和成果轉化，強化專(zhuān)業(yè)隊伍管理；另一方面，應該綜合考慮國家需求和科研隊伍的發(fā)展壯大，適時(shí)調整，在未來(lái)設立微生物組與社會(huì )經(jīng)濟發(fā)展專(zhuān)項，統籌基礎研究、應用基礎研究和科技成果轉化等，并作出進(jìn)一步的部署安排。

【參考文獻】

①《環(huán)境保護部和國土資源部發(fā)布全國土壤污染狀況調查公報》，環(huán)境保護部網(wǎng)站，2014年4月17日。

②習近平：《在科學(xué)家座談會(huì )上的講話(huà)》，新華網(wǎng)，2020年9月11日。