林原博士（左）和褚智勤博士（右）

細胞功能與結構解析一直是生命科學(xué)研究的關(guān)鍵，而其中活細胞無(wú)標記檢測技術(shù)開(kāi)發(fā)一直是生物分析科學(xué)發(fā)展的核心熱點(diǎn)。然而,現今的技術(shù)經(jīng)常需要耗時(shí)的準備步驟、高度依賴(lài)復雜的檢測儀器且與其他設備很難兼容集成，從而限制了其在生物監測領(lǐng)域的功能拓展和廣泛應用。

由香港大學(xué)（港大）電機電子工程系褚智勤博士與機械工程系林原博士、南方科技大學(xué)李攜曦博士領(lǐng)導的研究團隊針對上述問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了一種基于GaN光學(xué)芯片的高度集成、低成本微型光學(xué)顯微傳感系統，實(shí)現了在空間受限的情況下，高濕度細胞培養箱內無(wú)標記細胞活動(dòng)的監測與分析。團隊并成功將新技術(shù)應用于藥物活性分析篩選和免疫細胞分化進(jìn)程的實(shí)時(shí)定量追蹤。

這款裝置將為細胞生物學(xué)和藥物研發(fā)的基礎研究提供新的見(jiàn)解，并有助于新一代生物傳感器的開(kāi)發(fā)。團隊已為發(fā)明申請美國臨時(shí)專(zhuān)利。

相比于傳統的以熒光分子、核素等標記分子為基礎的有源標記檢測技術(shù)，無(wú)標記檢測技術(shù)可以最大程度地減少對靶分子、細胞或者組織的功能和結構產(chǎn)生影響，從而揭示檢測樣本本征狀態(tài)下的信息。

目前，主流商業(yè)化的無(wú)標記活細胞檢測技術(shù)包括以電阻抗測量為基礎的微電子傳感技術(shù)，該技術(shù)利用活細胞與檢測板孔中微電極相互作用，產(chǎn)生電阻抗的改變來(lái)定量活細胞狀態(tài)。然而，這種微電場(chǎng)可能會(huì )給一些電信號敏感的樣品（神經(jīng)，心?。?lái)潛在的環(huán)境干擾。

近些年以倏逝波為基礎的生物友好、無(wú)標記光學(xué)傳感技術(shù)（表面等離子諧振SPR，共振波導光柵RWG等）引起了人們極大的興趣，并被廣泛應用于生物分子相互作用和活細胞活動(dòng)檢測。然而，這種高精密的光學(xué)測量手段對設備搭建、場(chǎng)地尺寸及測試環(huán)境的要求很高，極大地限制了它在多場(chǎng)景、復雜環(huán)境下的推廣應用。

團隊合作開(kāi)發(fā)的光學(xué)芯片，是高度集成及低成本的微型光學(xué)顯微傳感系統，能夠實(shí)時(shí)定量芯片表面細胞活動(dòng)引起的折射率變化并對細胞形貌進(jìn)行在線(xiàn)成像，實(shí)現了對細胞培養箱中無(wú)標記細胞活動(dòng)的監測與分析。

該系統核心是一種單片綠光“發(fā)光二極管-光電探測器（LED-PD）”光電集成器件。其采用的垂直堆棧的分布式布拉格反射鏡設計，能夠有效提高芯片的發(fā)光收集效率。

該芯片具有片上光電探測能力，能夠實(shí)時(shí)讀取芯片表面集群細胞活動(dòng)引起的折射率變化。同時(shí)通過(guò)集成一個(gè)微型微分干涉顯微鏡，實(shí)現對細胞形貌和運動(dòng)的在線(xiàn)追蹤。該系統結合對此類(lèi)細胞的實(shí)時(shí)折射率和細胞形態(tài)的分析，能夠定量識別分析細胞的沉降、黏附、伸展、收縮等行為，并成功將此技術(shù)應用于藥物活性分析篩選和免疫細胞分化進(jìn)程的實(shí)時(shí)定量追蹤。

這個(gè)研究拓展了GaN光學(xué)芯片在生物測量領(lǐng)域的發(fā)展，特別是這種基于芯片傳感和光學(xué)成像結合的策略形成的光芯片顯微傳感系統（chipscope），將為生物傳感器的設計和發(fā)展提供新的思路。

研究結果經(jīng)已在A(yíng)dvanced Science刊登“A Versatile,Incubator-Compatible,Monolithic GaN Photonic Chipscope for Label-Free Monitoring of Live Cell Activities”

論文連結:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202200910