研究簡(jiǎn)介:2型糖尿?。═2D）作為全球嚴重健康問(wèn)題，預計到2030年將有4.39億人患病。T2D與肥胖密切相關(guān)，其中胰島素抵抗（IR）是肥胖相關(guān)T2D進(jìn)展的常見(jiàn)原因之一，主要通過(guò)慢性全身性炎癥引起。傳統治療方法包括生活方式干預和藥物管理，但存在持續堅持的難題。目前的藥物主要包括二甲雙胍（Met）和吡格列酮，但由于其副作用，長(cháng)期使用效果有限。因此迫切需要開(kāi)發(fā)安全有效的新型抗胰島素抵抗技術(shù)。本研究指出氫分子（H2）是一種安全、有效且廣譜的抗炎劑，對許多炎癥相關(guān)疾病具有益處。盡管口服富含氫的水（HRW）已被證實(shí)可以改善T2D患者和動(dòng)物模型的葡萄糖代謝，但水中溶解的氫量較低。為增強氫的傳遞效率，研究探討了固態(tài)氫供體的開(kāi)發(fā)，如金屬氫化物、硼化物和硅化物。然而，現有的口服劑仍存在釋放速率難以控制的問(wèn)題。為應對這一挑戰，研究人員提出了一種主電池策略，構建了Zn-Fe微/納米結構，實(shí)現了酸響應的可控氫釋放。實(shí)驗結果表明，Zn-Fe在胃中產(chǎn)生的氫可以有效積聚在肝臟、脂肪組織和骨骼肌等主要IR部位，為一種新的抗胰島素抵抗治療策略提供了可能性。研究的創(chuàng )新點(diǎn)包括新型氫釋放策略、定向釋放和積累、Zn-Fe微/納米結構設計以及對肥胖相關(guān)糖尿病的有效治療。整體而言，這項研究為氫療法的未來(lái)發(fā)展提供了新的方向和潛在的治療途徑。

Unisense微電極系統的應用

6至8周齡雄性野生型（WT）C57BL/6J小鼠以0.1 mL的劑量灌胃施用Zn-Fe（20 mg/mL，水溶液）或HRW（0.8 mmol/LH 2，水溶液）/10克體重（BW）（相當于Zn-Fe 200 mg/kg BW）。通過(guò)Clark型H 2傳感器（Unisense，丹麥）實(shí)時(shí)監測肝臟、脂肪組織（附睪脂肪墊）和骨骼?。枘c?。┲械腍2濃度。

實(shí)驗結果

開(kāi)發(fā)了一種Zn-Fe原電池微/納米顆粒，通過(guò)原電池反應在胃中具有加速酸響應H2釋放行為。通過(guò)調節Zn和Fe的比例，控制H2釋放速率，實(shí)現胃代謝時(shí)間窗內持續H 2釋放?？诜n-Fe微米/納米顆粒在一些IR相關(guān)組織（包括肝臟、骨骼肌和白色脂肪組織）中引起相對較高的H 2濃度和H 2的長(cháng)時(shí)間保留。研究發(fā)現在肥胖相關(guān)的2型糖尿病ob/ob小鼠中，這些胰島素敏感組織的炎癥受到抑制，IR得到改善。同時(shí)口服Zn-Fe微/納米顆粒顯示出較高的安全性。

圖1、Zn-Fe原電池微納米結構的結構和構建方法示意圖(A)、加速Zn水解和H2產(chǎn)生的原電池原理(B)、胰島素中H2的高效積累口服Zn-Fe給藥后抵抗部位的組織支持增強抗炎和改善胰島素耐受性(C)。

圖2、Zn-Fe微/納米顆粒的代表性SEM圖像(A)和相應的EDS元素圖(B)、Zn-Fe微/納米顆粒的XPS譜(C,D)以及Mg、Fe的酸響應H 2生成曲線(xiàn)、Zn和Zn-Fe微/納米顆粒在模擬胃酸溶液中具有不同的Fe/Zn比（E）。圖A中的比例尺對應于5μm。

圖3、應用unisense微剖面分析系統對Fe/Zn比為1的Zn-Fe微納米顆粒灌胃后老鼠肝臟(A,D)、附睪脂肪墊(B,E)和腓腸肌(C,F)體內H2濃度的體內監測：100(200 mg/kg)(A–C)或HRW(800μM，10 mL/kg)(D–F)。

圖4、應用unisense微剖面分析系統測試了老鼠口服鋅鐵(200 mg/kg)后胃壁H2濃度的體內監測。

圖5、持續的H2供應可改善血糖穩態(tài)?？崭寡撬剑ˋ，n=6），口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）結果（B），OGTT曲線(xiàn)下面積（C，n=6），血漿胰島素水平（D，n=6），胰島素耐量測試（ITT）結果（E），ITT曲線(xiàn)下面積（F，n=6），胰腺切片免疫組化染色檢測胰島素（紅色）和胰高血糖素（綠色）的表達（G）。圖G中的比例尺對應于100μm。

結論與展望

肥胖相關(guān)2型糖尿病(T2D)中的慢性全身炎癥是胰島素抵抗(IR)的關(guān)鍵誘導因素。氫分子(H2)已被證明是一種安全有效的抗炎劑，但傳統的H2給藥方法無(wú)法在IR相關(guān)組織中提供高劑量和長(cháng)持續時(shí)間的H 2治療，從而導致治療效果有限功效。研究人員提出了一種控制H2釋放的新策略，以匹配胃排空的時(shí)間窗口，從而最大限度地提高H2的生物利用度和治療效果。該工作通過(guò)構建Zn-Fe原電池微/納米結構來(lái)提高Zn的水解速率，并通過(guò)調節Zn與Fe的比例來(lái)調節H 2釋放速率。每天口服一次Zn-Fe微/納米結構，可緩解瘦素缺陷(ob/ob)小鼠模型中與肥胖相關(guān)的T2D。Fe/Zn比為1:100的Zn-Fe原電池微納米結構在胃酸中的H2生成時(shí)間約為3h，與小鼠胃排空的時(shí)間窗正好匹配。使用unisense微電極分析系統結合氫氣微電極對小鼠體內的氫濃度的監測結果表明，Zn-Fe微納米結構在胃中產(chǎn)生的H2，與普通藥物相比，在高劑量下可有效地在肝臟、脂肪組織和骨骼肌等主要紅外部位組織中積累較長(cháng)時(shí)間。飲用富含H2的水?？诜?00 mg/kg體重的Zn-Fe微/納米結構可有效改善ob/ob小鼠的IR并顯著(zhù)改善全身炎癥。此外高劑量的Zn-Fe對小鼠沒(méi)有顯示出明顯的毒性。同時(shí)口服Zn-Fe微/納米顆粒顯示出較高的安全性。這些優(yōu)點(diǎn)使得Zn-Fe微納米顆粒具有很高的臨床轉化潛力。這項研究的創(chuàng )新點(diǎn)在于提出了一種新的氫氣釋放策略，以應對肥胖相關(guān)的2型糖尿病中慢性全身性炎癥導致的胰島素抵抗。通過(guò)構建Zn-Fe主電池微/納米結構，成功增強了氫氣的生成速率，并通過(guò)調整Zn到Fe的比例來(lái)控制釋放速率。這種新策略能夠在胃排空的時(shí)間窗口內釋放出氫氣，使其在體內主要的胰島素抵抗部位積累高劑量，并相對較長(cháng)時(shí)間內維持，從而實(shí)現了對肥胖相關(guān)糖尿病的有效治療。這項研究還展示了高劑量的Zn-Fe對小鼠沒(méi)有明顯毒性，為氫療法的最大化提供了全新的路徑。